造血干细胞分化图

在正常情况下，许多不同类型的组织特异性成体干细胞，包括造血干细胞，都处于静止状态。它们很少分裂，只需要很少的能量。该研究的负责人迈克尔·米尔索姆博士说:“我们的理论是，这种静止状态保护造血干细胞免受DNA损伤，从而防止它们过早衰老。”

然而，在压力条件下，如慢性失血或感染，造血干细胞将被驱动进入快速细胞分裂，以产生新的血细胞和修复受损组织。米尔索姆解释道:“这就像强迫你半夜起床，把你推进一辆跑车，并要求你在半睡半醒的情况下尽可能快地在赛道上行驶。干细胞在短时间内从静止状态转变为极高活性，这要求它们快速增加代谢率，合成新的DNA并调节细胞分裂。突然需要同时执行这些复杂的功能大大增加了出错的可能性。”

事实上，这项研究中的一些实验表明，在应激过程中增加干细胞的能量需求将导致直接破坏DNA的活性代谢产物的产生增加。如果这种情况发生在细胞试图复制DNA的时候，它可能导致干细胞死亡或者可能导致一些致癌突变。

正常的干细胞可以修复大部分由压力引起的DNA损伤，但是你承受压力的次数越多，特定的干细胞就越有可能无法有效修复损伤，然后死亡或变异形成白血病的种子。米尔索姆说:“我们相信，这个模型可以很好地解释随着年龄的增长，干细胞中的DNA损伤逐渐积累，以及随着年龄的增长，组织自我维持和修复能力的相应下降。”。

此外，该研究进一步探讨了这种应激反应如何影响小鼠模型的一种罕见的遗传性早衰造成的DNA修复缺陷。范可尼贫血患者的血液系统已经崩溃，患癌症的风险非常高。范可尼贫血小鼠模型具有与人类完全相同的DNA修复缺陷，但小鼠不会自发形成在几乎所有人类患者中观察到的骨髓衰竭。

“我们认为，应激诱导的DNA损伤，一个缺失的因素，是这些小鼠造血干细胞衰竭的必要条件，”米尔索姆说。当范可尼贫血小鼠暴露于模拟长期持续病毒感染的刺激时，它们不能有效修复DNA损伤，并且它们的干细胞失败。与此同时，正常小鼠的造血干细胞数量逐渐减少，而范可尼贫血小鼠的干细胞几乎完全耗尽，导致骨髓衰竭和维持生命所需的血细胞产量不足。

米尔索姆说:“这完全重复了范可尼贫血患者身上发生的事情，为我们提供了一个了解疾病机制以及如何更好地治疗它的机会。”。

该研究的共同作者、海德堡gGmbH干细胞技术和实验医学研究所(HI-STEM)所长、德国癌症研究中心(DKFZ)干细胞和癌症部门负责人安德烈亚斯·鲁普教授认为，这项研究工作是朝着理解一系列与年龄相关的疾病迈出的一大步。

特朗普说:“发现生理压力、干细胞突变和衰老之间的这种新联系非常令人兴奋。受损的干细胞是衰老的根源和癌症的种子。通过了解干细胞老化的这一机制，我们开始思考一些策略来预防或至少降低受损干细胞的风险。”